骨骼再生是一个复杂且精细的过程，尤其在骨折发生后，机体需要通过一系列生物学反应来修复受损部位。作为NAD⁺的关键内源性前体，NMN在生物体内发挥着多方面的调节作用。近期，《Theranostics》期刊上发表的一项研究展示了NMN在骨折初期对骨骼再生的重要促进作用。为支持骨骼健康及加速骨折愈合提供了新的视角。

图1.NMN通过促进骨骼干细胞增殖促进骨折愈合

研究人员首先给成年小鼠的进行了钻孔损伤模型并通过饮用水给药 NMN，并持续了4周。用显微镜扫描后，他们发现在手术后的第14天，补充NMN的小鼠骨头损伤处的钙化组织比没有补充的要多。而且，从手术后第7天到第14天，补充NMN的小鼠骨头体积和骨头占总体积的比例都比没有补充的要高。这些结果表明，补充NMN可能有助于加速骨头损伤愈合过程中的骨生成。

图2.NMN在骨缺损愈合过程中加速成骨

为了进一步探究NMN在促进愈伤组织形成中的治疗潜力，科研人员选取2个月大小鼠的股骨干横断骨折模型进行研究，特别是在骨折后影响软骨愈伤组织形成的关键时期（即最初6天）实施不同的治疗方案。

结果研究人员发现，NMN治疗组相比对照组显著增加了愈伤组织大小。抑制NAD合成（使用FK866）导致愈伤组织减小，但补充NMN可抵消此影响。FK866在骨折初期施用显著抑制愈伤组织形成，导致部分骨折不愈合。NMN给药还促进了新骨形成，并改善了愈伤组织内的骨小梁数量和骨密度。生物力学测试显示NMN处理改善了骨折股骨的机械强度，而FK866则损害了机械强度，但NMN与FK866共同给药减轻了不利影响。总之，NMN可能增强骨损伤后的恢复过程。

图3.改善愈伤组织内的骨小梁数量和骨密度等

鉴于FK866、NMN及其组合对骨折后6天NAD合成及愈伤组织影响不同，我们继续检查骨折股骨的愈伤组织。NMN处理组倾向形成更多软骨而非肉芽组织。FK866导致的愈伤组织减小可通过NMN缓解。组织形态学分析显示，NMN组在7天时软骨含量较高（47.5% vs 对照组38.9%），而10天和14天时差异不大。但NMN促进了新骨形成和矿化，增加了38%。因此，NMN有助于软骨形成及向新骨转化，加速骨折愈合。

图4.NMN上调NAD的含量并促进软骨愈伤组织的形成

研究还显示，与对照组相比，在接受NMN处理的小鼠中，增殖细胞核抗原阳性的细胞在骨折后7天时主要聚集于骨膜附近，远离骨折部位，表明NMN能够促进骨膜区域的细胞增殖。

图5.NMN能够促进骨膜区域的细胞增殖

此外，NMN处理后，线粒体和细胞核中的NAD合成增多，同时促进了与DNA修复、细胞生长和日夜节律相关的酶的表达。此外，NMN还上调了软骨形成的关键标志物和信号传导分子，进一步证实在软骨修复前，NMN通过增加NAD含量来促进软骨愈伤组织的形成。

进一步研究发现，在骨折后的第七天，NMN能够明显促进两种关键细胞——骨髓间充质干细胞（SSCs）和骨骼形成前体细胞（BCSPs）的增殖。其中，SSCs和BCSPs分别通过特定的细胞表面标记进行识别。当使用FK866这种药物处理时，这些细胞的数量会减少，但如果同时加入NMN，则可以恢复这些细胞的数量。不过，BCSPs分化成的骨软骨谱系细胞的比例并没有明显变化。另外，NMN还能增加其他类型的骨髓间充质干细胞，这些结果表明，NMN有助于骨折愈合，因为它能促进多种骨髓间充质干细胞的增殖。

图6.NMN促进多种骨髓间充质干细胞的增殖

之前的研究发现，一种特殊的骨骼干细胞（Gli1+ 骨膜干细胞）在骨折修复后的软骨形成中起主要作用。研究人员用一种特殊标记（EdU）的小鼠来观察这些细胞在NMN处理组和对照组中的增殖情况。结果显示，在NMN处理的小鼠中，靠近骨折部位的增殖性Gli1+ 骨骼干细胞数量更多。在骨折后7天，NMN处理的小鼠中，愈伤组织内的增殖细胞比例更高，尤其是Gli1+ 骨骼干细胞的比例也增加了。这些发现阐明了 NMN 对愈伤组织中的干细胞具有显著的增殖作用。

总的来说，该研究的主要发现是，早期短期给予NAD+的前体NMN可以激活骨髓间充质干细胞的再生能力，并在小鼠骨折模型中形成更大的软骨愈伤组织，从而促进随后的软骨内骨化。这些结果揭示了NAD+在组织修复中的潜在治疗价值。

基于这些有希望的结果，研究人员建议进一步探索NMN在预防和治疗骨质疏松性骨折方面的潜力，为改善骨骼健康和促进骨折恢复提供新的途径。

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