2型糖尿病（T2DM）是一种以持续高血糖为特征的慢性代谢性疾病。胰岛β细胞在血糖稳态的维持中扮演着核心角色，对调节血糖水平至关重要。随着病情的发展，β细胞可能会遭遇功能障碍，进而导致胰岛素分泌减少或胰岛素作用受阻。这些变化会导致血糖控制困难，从而加剧糖尿病的病情，影响患者的健康。
最近《International Journal of Molecular Sciences》上发表的研究显示，游离脂肪酸（FFA）水平的升高与T2DM患者的β细胞功能障碍密切相关，FFA的增加会导致β细胞代谢过载和缺氧，进而引起细胞功能受损。NMN作为一种有效的NAD+补充剂，能够通过调节NAD+/AMPK/SIRT1/HIF-1α信号通路，改善FFA诱导的胰岛β细胞功能障碍。这一发现为理解FFA对β细胞的影响机制以及NMN在T2DM治疗中的潜力提供了新的视角。
图1.NMN逆转了PA诱导的NAD+/AMPK/SIRT1/HIF-1α 通路的下调 ， 从而 缓解了β细胞功能障碍
首先，研究人员使用INS-1细胞（一种常用的胰岛β细胞系）进行实验。通过添加不同浓度的棕榈酸（PA，一种常见的FFA）模拟β细胞功能障碍的环境，并观察NMN对这一过程的影响。此外，还使用了多种信号通路相关的激活剂和抑制剂，如PX-478（HIF-1α抑制剂）、DFO（HIF-1α激活剂）、AICAR（AMPK激活剂）和CC（AMPK抑制剂），以深入研究信号通路的作用机制。
研究发现，PA（一种常见的游离脂肪酸）单独处理INS-1细胞会导致胰岛素分泌减少和β细胞功能障碍。然而，当同时添加NMN时，这些负面影响被显著减轻。具体来说，NMN恢复了由PA下调的Glut2（葡萄糖转运体2）表达，并抑制了HIF-1α（缺氧诱导因子1α）的上调，表明NMN在对抗PA诱导的β细胞功能障碍方面有效，NMN或可作为解决由PA引起的β细胞功能障碍的治疗剂。
图2.NMN减轻PA诱导的胰腺β细胞功能障碍，恢复胰岛素分泌并增加 NAD/NADH 比率
进一步的研究表明，NMN通过提高细胞内NAD+/NADH比例来激活AMPK，进而增加SIRT1的表达。SIRT1的激活又抑制了HIF-1α的表达，从而改善了β细胞的功能。这一信号通路的激活不仅恢复了胰岛素的分泌，还改善了β细胞的能量代谢状态。
在通过使用AMPK抑制剂CC和HIF-1α激活剂DFO的实验，研究人员发现AMPK的激活和HIF-1α的抑制是NMN改善β细胞功能的关键步骤。当使用CC抑制AMPK时，NMN的改善作用被显著削弱；同样，当使用DFO激活HIF-1α时，也削弱了NMN的保护作用。
图3.β细胞功能障碍的改善在很大程度上取决于NMN对 NAD+/AMPK/SIRT1/HIF-1α 信号通路的调节
总的来说，该研究表明，NMN通过NAD+/AMPK/SIRT1/HIF-1α途径有效改善了FFA诱导的胰岛β细胞功能障碍。这一发现为2型糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点。但是，未来的研究还需要进一步探索该信号通路中其他蛋白的作用机制，以及NMN在临床应用中的安全性和有效性。
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