在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中，线粒体功能障碍被广泛认为是至关重要的。然而，尽管累积的证据表明增加线粒体应激反应可能有助于缓解神经退行性病变，但针对阿尔茨海默病开发线粒体应激反应（MSR）靶向治疗策略的研究相对较少。

2024年10月11日，温州医科大学的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一项新的研究，结合了细胞生物学、分子生物学和药理学方法，揭示了NMN通过激活转录因子4（ATF4）依赖的线粒体未折叠蛋白反应（UPR+mt）路径，有效调节线粒体应激反应（MSR）。

图1.NMN可有效改善阿尔茨海默病患者的线粒体应激反应

研究发现，在阿尔茨海默病（AD）患者的血浆样本中，线粒体应激反应相关的标志物（如ATF4、ATF5、CHOP、PINK1和Parkin）的水平显著高于健康对照组，这表明NMN可能通过调节这些线粒体应激反应相关蛋白的水平来改善AD病理。此外，NMN通过恢复NAD+代谢，改善线粒体应激反应，并通过ATF4依赖的UPRmt途径在AD相关的跨物种模型中发挥作用。

图2. 参加研究的每个人血浆的线粒体应激反应的标志物水平分布

研究发现，在阿尔茨海默病（AD）相关的细胞模型中，NMN能够降低细胞中的BACE-1（特定的切割酶）和APP（淀粉前体蛋白）水平，减少β-淀粉样蛋白的产生的产生，从而改善AD的病理特征。这些结果表明NMN在细胞层面上对AD病理具有积极的调节作用。

图3.NMN可减少与AD相关的异常蛋白质的量

研究发现，在阿尔茨海默病（AD）的小鼠模型中，NMN的补充显著改善了线粒体蛋白质毒性，减少了海马突触的破坏，降低了神经元损失，并改善了大脑萎缩。这些结果表明，NMN不仅能够改善AD小鼠的认知功能，恢复记忆表现，还能够延缓疾病的进展，最终转化为健康寿命的增加。

研究发现，通过单细胞RNA测序分析，NMN能够引起海马区域基因和蛋白表达的转录变化，这些变化主要发生在星形胶质细胞中，而不是在小胶质细胞和少突胶质细胞中。这表明NMN可能通过特定的细胞类型来发挥作用，进一步强调了星形胶质细胞在AD治疗中的潜在重要性。

总的来说，NMN作为一种增强的NAD+补充剂，通过精准调节线粒体应激反应，改善了AD患者和模型中的病理特征。这些发现不仅为AD的治疗提供了新的策略，也为未来的药物开发提供了重要的科学依据。

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