写在前面

 II型糖尿病(T2DM)是当前最严重的健康危机之一，按今天的发病速度，预计到2045年全球发病率将超过50%。尽管在美国已经有10多种不同的食品和药品用于治疗II型糖尿病，以及7000多个临床试验目前正在筛选新候选药，但寻找一款更有效、副作用更小的天然替代药物显得更为实际。

近期，在《Science》上发表了关于NMN的临床研究的文章，Yoshino等人通过研究对25例绝经后超重或肥胖的前驱糖尿病妇女补充NMN后的人体代谢的影响，揭示了NMN对骨骼肌胰岛素敏感性、胰岛素信号传导和组织重塑的积极作用。

实验条件分析

Analysis of experimental conditions

NMN与NAD+的关系

NMN是人体内通过补救合成途径合成NAD+的重要前体。在对小鼠的研究中，NMN可以减缓小鼠的衰老，并防止从阿尔茨海默病到糖尿病到代谢功能障碍等与年龄相关的疾病。同时，Yoshino等人的研究首次提供了人体每日补充NMN的积极代谢和胰岛素增敏作用的证据。

II型糖尿病因胰岛素抵抗引起

II型糖尿病是系统性胰岛素抵抗的结果，对胰岛素水平正常或升高的生物反应减弱，随后导致胰岛素介入葡萄糖代谢不灵敏。为了维持正常血糖水平，胰腺β细胞又分泌更多胰岛素，导致代偿性高胰岛素血症，从而又导致II型糖尿病，是一个恶性循环。

胰岛素抵抗生成机理

胰岛素抵抗是由信号转导缺陷引起的，如胰岛素受体表达和激酶活性降低，胰岛素受体底物1（IRS-1）的表达和磷酸化减少，磷脂酰肌醇3（PI3）-激酶活性降低，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达和易位减少。胰岛素刺激脂肪组织、肌肉和肝脏中的葡萄糖沉积和糖原合成，它抑制肝脏中的糖异生和酮体生成。

肌肉组织是全身胰岛素依赖性葡萄糖摄取的主要部位，与葡萄糖清除最为相关，因此，该试验主张从肌肉的胰岛素下手。

实验理论佐证

Experimentaltheoretical evidence

NAD+是人体最丰富的代谢物之一，同时作为各种酶的辅助底物发挥着重要作用。NAD+可以用来调节柠檬酸循环、细胞溶质糖酵解、糖异生、糖原代谢和线粒体脂肪酸氧化[2]。

NAD+稳态失衡与线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和肥胖有密切关系。与NAD+生物合成相关导致胰岛素抵抗的，可以通过补充NMN来缓解[2]。

NMN改善了年龄诱导的T2DM小鼠模型的葡萄糖耐受性。因为NAD+及其代谢物在啮齿动物胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性中的重要作用[2]。

研究成果

Research results

Yoshino等人发现：

人类服用NMN 10周，可以增加肌肉的胰岛素敏感性，而通过高胰岛素血症血糖钳夹评估的肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性未受影响。

NMN治疗的研究参与者的肌肉NAD+水平没有改变，但NMN治疗后NMN代谢物增加，表明NAD+周转率增加。

观察到的肌肉葡萄糖处置量增加约25%，但说明是因为NAD+ 用量的提升。

对股四头肌样本进行RNA测序，发现血小板衍生生长因子（PDGF）结合途径在治疗组中富集，表明肌肉参与NMN介导的胰岛素敏感性。

写在最后

Yoshino等人的研究提供了关于人类补充NMN的安全性和有效性的重要数据。虽然将NMN作为II型糖尿病治疗的新候选药物仍任重而道远，但本项研究为糖尿病NMN新药铺设了道路，指导了方向，同时打开了科研人员大胆的想象(如双作用和三作用肠促胰岛素拟态药）。

总之，NMN就是一只潜力股。

参考文献：

1. Roos, J., Zinngrebe, J. & Fischer-Posovszky, P. Nicotinamide mononucleotide: a potential effective natural compound against insulin resistance. Sig Transduct Target Ther 6, 310 (2021). 

2. Yoshino, M. et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science 372, 1224–1229 (2021).