走进邦泰

抗衰资讯 | CD38 对血管重塑的调控机制有新发现

来源:

发布时间: 2021-08-03

316 次浏览

分享到:

CD38NAD的关系介绍

    CD38主要分布于淋巴细胞表面,不仅被用于白细胞的分类和表型鉴定,还是哺乳动物体内主要的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/β-烟酰胺腺嘌呤二磷酸磷酸(β-NAD/ NADP)的降解酶,并广泛分布胰腺,大脑,肺脏以及心脏等非造血组织。降低CD38的酶活性可以减少细胞内钙的升高并增加NAD +,最近研究发现CD38可能是新的心血管疾病干预靶标。

CD38对心血管疾病的过往研究

    CD38存在3种类型:IIIII以及可溶型,CD38是一种分子量为46kDaII型膜蛋白,其具有催化活性的C端结构域位于细胞外并有4个位点被糖基化。而与II型不同,IIICD38C端没有被糖基化并且位于细胞内,因此IIICD38的分子量小于II型并且其催化活性位点在细胞内。

过去的研究发现,缺氧会增加心脏CD38的活性,并且CD38表达下降以及活性降低能够改善心肌缺血再灌注损伤。Boslett 等人表征了CD38在心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞细胞中CD38的表达,发现CD38在内皮细胞种高表达,在成纤维细胞中等表达,在心肌细胞中低表达。Reyes等人还发现缺氧后再复氧会使内皮细胞中CD38的活性升高,从而导致NAD(P)的消耗,使eNOS依赖的NO生成减少,eNOS解偶联增加。而敲除CD38可以恢复NADPHBH4的水平,并且他们还在缺血再灌注的离体心脏实验中也得到了相同的结论。Boslett 等人发现CD38敲除小鼠在经历缺血在灌注后NADPHBH4和谷胱甘肽水平更高,心肌酶更低,心脏梗死范围也更小。2016Guan 等人还发现CD38缺乏可以通过激活SIRT1/FOXO 抗氧化途径改善心肌缺血再灌注损伤。木犀草素作为一种黄酮类CD38抑制剂,可以通过抑制CD38维持eNOS功能减轻心肌缺血再灌注损伤,并通过增强NADPHBH4改善缺血后内皮功能障碍。人工合的小分子CD38抑制剂78c 也被证明能增强缺血后心肌收缩力、增加冠脉血流以及减小梗死面积。

新发现的CD38的结构和表达调控

    2021611日,南昌大学辛洪波,四川大学薛建新及甘露共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy IF=13.49)上在线发表了题为“CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice”的研究论文,该研究表明CD38 缺乏显著减轻了血管紧张素 II (Ang II) 诱导的小鼠血管重塑;减少血管中层厚度、中层与管腔比和胶原沉积;并恢复弹性蛋白表达。

172722.jpg

 

    多种慢性“生活方式负担”疾病的发病率,如心血管疾病(CVDs),随着年龄的增长显著增加衰老细胞的积累是衰老过程中的主要事件,已被证实参与心血管疾病的病理进展,包括心力衰竭,动脉粥样硬化疾病,和高血压血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)的衰老导致了病理性血管重构和高血压控制的恶化。

 

    烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为细胞内许多关键酶的辅因子或底物,参与多种生理和病理过程,特别是衰老过程。大量证据表明,细胞内NAD水平的下降会加速细胞衰老并诱发器官功能紊乱。CD38是一种跨膜蛋白,具有ADP-核糖环化酶和环状ADP核糖水解酶活性,NAD是细胞内钙信号中产生第二信使的底物新的证据表明,CD38作为哺乳动物细胞中主要的NADase (NADase),通过调节细胞内NAD水平参与多种生理和病理过程鉴于NAD代谢在衰老过程中的重要作用,CD38介导的细胞内NAD下降在年龄相关疾病中的作用及其机制引起了人们的广泛关注。

 

    胞外小泡(sEVs),包括外泌体,传递信号分子细胞间和器官间的通信。最近,sev被描述为衰老相关的分泌介质,在衰老过程中改变微环境并促进邻近细胞衰老。此外,CD38的表达通过衰老相关分泌表型(SASP)效应上调,将衰老与细胞NAD下降联系起来Latifkar等报道了以NAD为底物的去乙酰化酶Sirtuin1 (SIRT1)通过控制溶酶体酸化调节外泌体分泌来抑制乳腺癌侵袭,这表明CD38可能参与了乳腺癌的生物发生、分泌、与衰老相关的细胞外小泡(SA-sEVs)的旁分泌效应。

 

    因此,我们推测CD38缺失可能通过抑制血管平滑肌细胞衰老来缓解高血压血管重构。在本研究中,我们观察到CD38缺失通过延缓血管平滑肌的衰老,显著降低了灌注Ang II引起的高血压和血管重塑。此外,我们提供了强有力的证据,表明CD38缺失或NAD补充通过抑制sa - sevVSMC中的生物发生、分泌和内化,显著缓解VSMC的衰老。这表明“nadl助推”疗法和/CD38抑制剂的应用可能是通过抑制VSMC衰老来治疗年龄相关疾病的新策略。

 

 

 

 

知识产权归原作者所有,侵删!