NMN

三篇NMN前体NAD+的最新研究相继出炉,该辅酶功能认知更进一步

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发布时间: 2021-08-13

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新冠疫情的阴霾迟迟没有散去,无数逝去的生命重新聚焦了人们的视线,尽管许多人得到严谨的保护,但关乎身体健康的任何纰漏都成为人们的一种警惕,人们想让自己的身体更健康、生命更长寿。

 

关于健康长寿,NMN是绕不开的话题,因为补充NMN可以起到很好的抗衰老作用,NMN是人体内合成NAD+最重要的前体。2013年美国哈佛大学的大卫·辛克莱尔实验室发现,NMN作为体内NAD+前体能够延长30%的寿命。随后业内瞬间炸开了锅,出于庞大的需求缺口,NMN的生物表现因子NAD+聚集了无数生物学家道长说短,还有SIRTUIN家族(NAD+合成物)更是被肢解成七块八块来细细探索。

 

生物医学界恨不得一夜间将NMN的长寿图景绘制出来。这不,近期三篇NMN重磅论文一个接一个砸出来,业内激起不小的浪花。

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补充NAD+或可预防听力损伤问题
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531日,广州中山大学孙逸仙纪念医院郑亿庆教授、杨海弟教授联合广州中山大学听觉与言语语言科学研究所等人在《ScienceDirect》发表一篇关于NAD+生物合成调节激活SIRT1可以抵抗顺铂诱导的耳毒性毒理研究。

研究者通过观察顺铂处理的小鼠耳蜗外植体中NAD+水平发生了变化,补充一种NAD+从头合成途径的限速酶,可促进SIRT1活性,增加mtDNA含量和增强AMPK表达,从而显著减少毛细胞损失和变形。体内实验证实NAD+调节剂对顺铂处理的小鼠和斑马鱼的毛细胞起保护作用,即通过从头合成途径和补救合成途径调节NAD+生物合成可以预防顺铂的耳毒性。

(小科普:NMN的全称是烟酰胺单核苷酸,而NAD+的全称是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,是三羧酸循环的重要辅助酶,能够促进糖、脂肪、氨基酸的代谢,人体中的NMNNAD+的前体,其功能是通过NAD+实现的。)

 

通过SIRT6(消耗NAD获得)恢复能量稳态、延长健康寿命

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528日以色列巴伊兰大学(Bar-IlanUniversity)的Haim Cohen教授团队和美国国立卫生研究院的Rafael de Cabo教授等多国教授合作于Nature Communications发表文章Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan,此研究发现表达高水平SIRT6蛋白的转基因小鼠,预期寿命较正常小鼠延长,得出SIRT6可优化老年时的能量稳态,延缓衰弱,维持健康衰老的结论。教授团队通过八个机制方向寻找可能的证据:

1.SIRT6,不分性别延长C57BL/6小鼠的寿命。

尽管SIRT1可能对早期健康寿命有一些有益影响,但 SIRT6而不是SIRT1,可以独立于性别调节C57BL/6J小鼠的寿命,并且SIRT1不与SIRT6协同以进一步增加中位或最大存活率。

2.SIRT6改善老年小鼠的健康寿命。

SIRT6过表达显著改善了血液健康寿命标志物,年老的SIRT6-tg小鼠保持着类似年轻的呼吸交换比(RER)振荡模式。

3.SIRT6减少老年小鼠的衰弱。

单独或与SIRT1一起过表达,SIRT6可显著改善健康寿命,促进躯体功能,并减少老年时的衰弱。

4.SIRT6影响禁食期间糖异生和三羧酸循环相关的血清代谢物。

正常血糖维持和三羧酸循环受SIRT6影响,但不受SIRT1过表达的影响。

5.SIRT6恢复与年龄相关的正常血糖和糖异生能力的恶化。

通过在年轻和年老小鼠中注射乳酸或甘油后测量血糖来确定糖异生,发现由于禁食甘油和乳酸利用率的提高,SIRT6过表达导致老年时维持类似年轻的糖异生。

6.SIRT6促进肝脏分解代谢和抗炎途径。

野生型和转基因小鼠的三羧酸循环、线粒体电子传递链和糖异生均受年龄影响。SIRT6-tg小鼠更接近年轻的特征,表明SIRT6在肝脏中能够保持着整体的年轻样代谢物谱。

7.SIRT6恢复与衰老相关的肝乳酸氧化的下降。

发现SIRT6有助于恢复肝脏乳酸氧化能力,并激活脂肪组织分解与甘油释放,增加糖异生与三羧酸循环底物的可用性。

8.SIRT6 通过增加脂肪组织中的脂肪分解促进肝脏糖异生。

糖异生通过肝内和肝外机制进行调节。为了确定SIRT6是否也通过肝外机制影响糖异生和正常血糖,构建了老年肝脏特异性 SIRT6-tg小鼠,本研究发现肝外组织中SIRT6活性的增加是激活糖异生所必需的。

(小科普:NMNSIRTUIN长寿因子运行的底物,没有NMN那么长寿因子则不能正常发生作用。SIRT6SIRTUIN家族,处于细胞核中。)


NAD+(NMN合成)的最新发现和概念

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429日,CellMetabolism在线发表了题为“Evolving concepts in NAD+ metabolism”的综述论文,论文指出如何突破NAD替代疗法的未来研究方向,解决这些问题将使这种新的治疗方法成为可能。

越来越多的临床前研究表明,NAD水平不仅在生理性衰老,多个器官生病也会造成下降。是否可以使用NAD替代疗法?业界一直有十分有趣和积极的成果,比如以下三项研究。

第一项研究发表于2020年的CellMetabolism上,该研究评估了5名患有进行性外眼肌麻痹(PEO)的成年患者,这是一种由线粒体DNAmtDNA)缺失引起的线粒体肌病。作者观察到烟酸对PEO患者的治疗具有显著效果,包括肌肉力量和线粒体生物发生的显著增加。

第二项研究发表在NatureMedicine上,作者证明了色氨酸对NAD从头生物合成的受损似乎与急性肾损伤(AKI)的发生有关。作者进行了一项小型(31例患者)的在心脏手术前先行口服维生素B3(烟酰胺)的1期安慰剂对照研究,观察到这些患者中循环NAD代谢产物的剂量相关性增加和AKI减少。

第三项研究是由Chen等人进行的III期试验。在这项研究中,接受烟酰胺治疗的非黑色素瘤皮肤癌(包括基底细胞癌和鳞状细胞癌)的发生率分别降低了约20%和30%。作者还表示,为了确定其潜在的临床用途,有必要对维生素B3和其他NAD增强方法作为化学预防皮肤癌的作用进行后续研究。

尽管上面提到的研究提供了关于NAD下降和NAD替代疗法在人类受试者中的作用的证据,但这些结果仍然需要更大规模、双盲、多中心和随机研究。不过这些研究提供了重要的框架,包括使用血液和尿中NAD代谢组作为某些疾病的生物标志物等。


NMN是一个引人入胜且用途广泛的分子,研究者正在以的精湛结论,一笔一画勾勒着NMN长寿秘诀的图景,未来,NMN定能成为人类抗衰产品最亮的星。

 

参考文献:

ModulationofNAD+ biosynthesis activates SIRT1 and resistcisplatin-inducedototoxicity.Toxicology Letters.2021

 

Roichman, A., Elhanati, S., Aon, M.A. etal. Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan. NatCommun 12, 3208 (2021).

 

 

 

 

 

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