CD38与NAD的关系介绍

    CD38主要分布于淋巴细胞表面，不仅被用于白细胞的分类和表型鉴定，还是哺乳动物体内主要的β－烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/β－烟酰胺腺嘌呤二磷酸磷酸（β－NAD/ NADP）的降解酶，并广泛分布胰腺，大脑，肺脏以及心脏等非造血组织。降低CD38的酶活性可以减少细胞内钙的升高并增加NAD +，最近研究发现CD38可能是新的心血管疾病干预靶标。

CD38对心血管疾病的过往研究

    CD38存在3种类型：II、III以及可溶型，CD38是一种分子量为46kDa的II型膜蛋白，其具有催化活性的C端结构域位于细胞外并有4个位点被糖基化。而与II型不同，III型CD38的C端没有被糖基化并且位于细胞内，因此III型CD38的分子量小于II型并且其催化活性位点在细胞内。

过去的研究发现，缺氧会增加心脏CD38的活性，并且CD38表达下降以及活性降低能够改善心肌缺血再灌注损伤。Boslett 等人表征了CD38在心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞细胞中CD38的表达，发现CD38在内皮细胞种高表达，在成纤维细胞中等表达，在心肌细胞中低表达。Reyes等人还发现缺氧后再复氧会使内皮细胞中CD38的活性升高，从而导致NAD(P)的消耗，使eNOS依赖的NO生成减少，eNOS解偶联增加。而敲除CD38可以恢复NADPH和BH4的水平，并且他们还在缺血再灌注的离体心脏实验中也得到了相同的结论。Boslett 等人发现CD38敲除小鼠在经历缺血在灌注后NADPH、BH4和谷胱甘肽水平更高，心肌酶更低，心脏梗死范围也更小。2016年Guan 等人还发现CD38缺乏可以通过激活SIRT1/FOXO 抗氧化途径改善心肌缺血再灌注损伤。木犀草素作为一种黄酮类CD38抑制剂，可以通过抑制CD38维持eNOS功能减轻心肌缺血再灌注损伤，并通过增强NADPH和BH4改善缺血后内皮功能障碍。人工合的小分子CD38抑制剂78c 也被证明能增强缺血后心肌收缩力、增加冠脉血流以及减小梗死面积。

新发现的CD38的结构和表达调控

    2021年6月11日，南昌大学辛洪波，四川大学薛建新及甘露共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）上在线发表了题为“CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice”的研究论文，该研究表明CD38 缺乏显著减轻了血管紧张素 II (Ang II) 诱导的小鼠血管重塑；减少血管中层厚度、中层与管腔比和胶原沉积；并恢复弹性蛋白表达。

    多种慢性“生活方式负担”疾病的发病率，如心血管疾病(CVDs)，随着年龄的增长显著增加衰老细胞的积累是衰老过程中的主要事件，已被证实参与心血管疾病的病理进展，包括心力衰竭，动脉粥样硬化疾病，和高血压血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)的衰老导致了病理性血管重构和高血压控制的恶化。

    烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为细胞内许多关键酶的辅因子或底物，参与多种生理和病理过程，特别是衰老过程。大量证据表明，细胞内NAD水平的下降会加速细胞衰老并诱发器官功能紊乱。CD38是一种跨膜蛋白，具有ADP-核糖环化酶和环状ADP核糖水解酶活性，NAD是细胞内钙信号中产生第二信使的底物新的证据表明，CD38作为哺乳动物细胞中主要的NADase (NADase)，通过调节细胞内NAD水平参与多种生理和病理过程鉴于NAD代谢在衰老过程中的重要作用，CD38介导的细胞内NAD下降在年龄相关疾病中的作用及其机制引起了人们的广泛关注。

    胞外小泡(sEVs)，包括外泌体，传递信号分子细胞间和器官间的通信。最近，sev被描述为衰老相关的分泌介质，在衰老过程中改变微环境并促进邻近细胞衰老。此外，CD38的表达通过衰老相关分泌表型(SASP)效应上调，将衰老与细胞NAD下降联系起来Latifkar等报道了以NAD为底物的去乙酰化酶Sirtuin1 (SIRT1)通过控制溶酶体酸化调节外泌体分泌来抑制乳腺癌侵袭，这表明CD38可能参与了乳腺癌的生物发生、分泌、与衰老相关的细胞外小泡(SA-sEVs)的旁分泌效应。

    因此，我们推测CD38缺失可能通过抑制血管平滑肌细胞衰老来缓解高血压血管重构。在本研究中，我们观察到CD38缺失通过延缓血管平滑肌的衰老，显著降低了灌注Ang II引起的高血压和血管重塑。此外，我们提供了强有力的证据，表明CD38缺失或NAD补充通过抑制sa - sev在VSMC中的生物发生、分泌和内化，显著缓解VSMC的衰老。这表明“nadl助推”疗法和/或CD38抑制剂的应用可能是通过抑制VSMC衰老来治疗年龄相关疾病的新策略。

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