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Science手性胺绿色工艺离实用还有多远?

日期:2016年4月1日 17:57

Science手性胺绿色工艺离实用还有多远?

2015-10-09 高书良  摘译 

 

Two-enzyme cascade for the hydrogen-borrowing amination ofalcohols

胺类化合物是众多化学中间体之一,用来生产药物旋光成分,精细化学品,农用化学品,聚合物,染料,色素等。但,胺类化合物在自然界中很匮乏,其工业生产主要是依赖金属催化“烯酰胺”的加氢反应来生产制备。金属催化剂往往是过渡元素的复合物,昂贵且不可持续。

过去10年中,已经发展了多种化学过程,可以将醇直接转化成胺。但是,这些方法的弊端是转化效率低,环境损害大,并且需要严苛的温度条件,此外对多种结构多变的醇底物来讲,不是存在化学选择性极低,就是不能全部转化的问题。此外大多数方法使用的是非手性底物,无法产生40%光学活性药物都需要的手性胺。

鉴于化学过程目前存在的这些问题,生物催化方法越来越多的用于旋光性胺的生产。“一锅法多步级联反应”可以避免中间产物的分离和纯化步骤,这种策略不仅经济而且环保。级联反应通常能够提升原子效率,但进行级联反应的主要挑战是这种反应系统中,氧化和还原步骤同时发生。有学者提出这样一种概念:借用底物的氢来将醇转化为胺,第一步中释放还原力(醇生成酮),在与之联系的第二步被直接消耗(酮经还原成胺)。基于上述概念,英国曼彻斯特大学和德国巴斯夫集团科学家合作开发了一条新的生物酶催化手性胺合成路线。该成果发表在最近的《Science》上。

该团队发明了一种新的双酶催化“借氢hydrogen-borrowing的胺化路线。该合成路线即“醇脱氢酶(ADH,来自Aromatoleumsp., Lactobacillus sp., or Bacillus sp.) + 胺脱氢酶(Ph-AmDH,来自Bacillus sp.苯丙氨酸脱氢酶的突变体K78S-N277L)双酶借氢级联反应系统。该系统可以胺化芳香醇和脂肪醇等多种底物,转化率最高可达96%,且光学得率大于99%,对初醇底物的转化率高达99%。该系统是自缓冲液中铵盐获取胺化所用的N元素,水是唯一副产物,真正实现绿色环保

文中测试底物(部分)

但有一点不得不提,其实这里参考的概念(请见前文)并不是作者提出的新的概念。同时,基于这个概念,在此之前已有多种化学催化方法和生物催化方法被开发报道。然而,化学方法的问题(环保问题就不说了):一是用昂贵的钌或者是铱催化;一是用补充亚硝酰胺做N供体,Ru-Macho催化,但各有一些弊端而无法实现较好的生产应用。同时,文中指出目前制备手性胺生物催化方法主要有两种:一是ω-转氨酶,醇脱氢酶和丙氨酸脱氢酶的3酶组合,该方法弊端是对仲醇的胺化转化率和化学选择性较低;二是中性氧化还原生物催化级联,但是这种方法只局限在可以转化特异的底物a-羟酸。

据此,笔者认为,该文主要创新点:显著扩大底物范围(初醇仲醇都有很好的转化效率);产物光学纯度大大提高;所用底物廉价易得(廉价铵盐做N供体);反应所需还原力内部循环,不需要外加供应,更加经济;水是唯一副产物“绿色”环保。

尽管如此,但是对于工业生产应用来讲,其目前反应底物浓度还比较低,且文中所测试底物虽有较高的制备效率,但并没有实际需求。作为一个“绿色的”手性胺制备路线,无疑具有很大的应用潜力,但需要解决一个关键的问题:反应体系用酶的酶活较低,且需要更高效、底物范围更广的胺脱氢酶AmDH

部分仲醇底物转化率

 

部分初醇底物转化率

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